En la década de 1470, Colón recorrió el mar Mediterráneo, llegando hasta la isla de Quío (o Chío) y a las aguas de Túnez. Luego viajó hasta Inglaterra, desde donde realizó una travesía a Islandia. A su regreso se estableció en Portugal y se dedicó, junto a su hermano Bartolomé, a dibujar cartas marinas (portulanos) para venderlas en Lisboa. De esa manera, los Colón se vincularon a importantes geógrafos de la época como Fernão Martins o Paolo del Pozzo Toscanelli.
En esta misma época Cristóbal aprendió un latín rudimentario que le serviría para leer las obras de los sabios. Además, fue comisionado a efectuar un viaje a las islas de Madera para adquirir un cargamento de azúcar. En 1479 se casó con Felipa Moniz de Perestrello, hija del primer gobernador de Porto Santo de Madera, con quien tuvo a su hijo Diego, futuro virrey de las Indias. En 1483, Colón tuvo la oportunidad de conocer las factorías portuguesas en las costas de África. Con todo este bagaje trazó su proyecto de alcanzar las Indias por el oeste. La etapa portuguesa de Colón culminó en 1485, cuando, rechazado su proyecto por una comisión designada por el rey Juan II y muerta su esposa, se trasladó a España junto a su hijo.
Acogido por los franciscanos del convento de La Rábida en las cercanías del puerto de Palos, y ayudado por el ex-confesor de la reina Isabel la Católica, fray Juan Pérez, Colón presentó su proyecto a los Reyes Católicos, quienes, tras dos rechazos, en abril de 1492 le otorgaron las Capitulaciones de Santa Fe. Poco antes había tenido a su segundo hijo, Hernando, fruto de la unión con Beatriz Enríquez de Arana.
Una vez concluido el viaje que permitió a Colón arribar a costas americanas, continuó realizando empresas para la corona de España. Sin embargo, a pesar de haber emprendido tres viajes más hacia América y ser reconocido como un gran navegante y explorador, nunca llegaría a saber que había alcanzado un continente desconocido para los europeos de aquel entonces. Asimismo, tuvo que enfrentar muchos problemas, tanto con la corona como con los primeros pobladores de la isla La Española, debido a su incompetencia como administrador y gobernador de las nuevas posesiones. Falleció en Valladolid en 1506.